Med sine 21 spillefilmer var Nils R. Müller den mest produktive norske filmregissør noensinne. Han gjorde seg særlig bemerket med ekteskapskomedien Vi gifter oss og dramaet Tonny.
Müller hadde norsk far og britisk mor. Da han var seks måneder gammel, tok moren med seg barna og flyttet fra Shanghai til Slemdal i daværende Aker. Her vokste Nils opp i hovedstadens overklassemiljø og hadde en barndom i velstand. Allerede i barndommen var han interessert i film. Han fikk tidlig et kamera fra sin far, og med dette laget han blant annet kortfilmen Stålkantet kjærlighet ved Ris gymnassamfunn.
Han tok examen artium 1939 og fikk deretter jobb som fotograf i Ukerevyen og manuskonsulent hos Merkur-film. 1946 regisserte han sin første spillefilm, Så møtes vi i morgen. Filmen ble ingen stor suksess verken på kino eller hos anmelderne, men la grunnlaget for at han 1949 mottok et UNESCO-stipend som gav rett til seks måneders filmstudier i Storbritannia. Han fikk her være til stede under produsenten Alexander Kordas innspillinger i London.
Tilbake i Oslo fortsatte Müller å lage film, og 1951 hadde han premiere på ekteskapskomedien Vi gifter oss, med Henki Kolstad og Inger Marie Andersen i hovedrollene. Den ble produsert av Norsk Film og handler om etterkrigstidens boligmangel. Filmen var en stor suksess. Manuset skrev Müller sammen med sin første kone Bjørg Gjendal, og handlingen var i stor grad selvbiografisk.
Etter suksessen med Vi gifter oss etablerte Müller selskapet NRM-Film A/S. I løpet av 1950-årene regisserte han flere populære komedier. Vi vil skilles, Kasserer Jensen, Kvinnens plass, På slaget åtte og Petter fra Ruskøy var blant hans mest vellykkede produksjoner i denne perioden. Felles for flere av disse filmene er at Müller skrev manus med utgangspunkt i sitt eget liv, og filmene gir humoristiske skildringer av ekteskap og kjønnsrollemønster.
Ved siden av å regissere filmer startet Müller 1952 studioselskapet A/S Bygdøhus i en tennishall på Bygdøy. I alt fire filmer ble spilt inn her før konkurransen med Norsk Film ble for hard, og A/S Bygdøhus ble nedlagt 1954. Müller fortsatte imidlertid å lage film innenfor NRM-Film A/S, og gjennom karrieren ble i alt 10 filmer produsert innenfor dette selskapet.
Mens den første perioden av Müllers filmproduksjon var preget av lyse, lette komedier, ble filmene som kom i årene etter 1960 mørkere og mer samfunnskritiske. Dramaet Det store varpet fokuserer på outsiderens rolle i en nordlandsby, Equilibrium tar for seg homofili, Broder Gabrielsen kritiserer karismatiske sekter, og De ukjentes marked setter fokus på behandlingen av uteliggere i Norge. Tonny var kanskje den av disse politiske filmene som fikk best mottakelse. Filmen bygger på en roman av Jens Bjørneboe og handler om samfunnets behandling av kriminelle.
Mot slutten av Müllers filmforfatterskap tok han igjen opp samliv som tema. Tonen er imidlertid en annen enn i 1950-årenes ekteskapskomedier; denne gangen er det dysfunksjonelle kjærlighetsforhold som står i sentrum for handlingen. Med det mørke dramaet Min Marion (1975) avsluttet Müller sin filmkarriere.
I årene etter at han la opp filmkarrieren, holdt Müller på med flere prosjekter. Han laget blant annet bryllupsvideoer på bestilling, og han utviklet en vannturbin til bruk i u-land. Til tross for at han ikke produserte flere spillefilmer, jobbet han stadig med nye manusideer. 1996 mottok en sprek 75-åring en æres-Amandapris for sitt arbeid med norsk spillefilm.
Gjennom sitt lange filmliv rakk Nils R. Müller altså å regissere 21 spillefilmer, og av disse var han med på å skrive manus til 11. I tillegg produserte og regisserte han et trettitalls dokumentar- og oppdragsfilmer. 1956 var et rekordår for Müller; det året hadde han premiere på hele tre spillefilmer. Noe lignende har aldri senere skjedd i norsk filmhistorie. Felles for tematikken i Müllers filmer er at de alle tar utgangspunkt i den norske samtiden og fokuserer på dagsaktuelle konflikter. Nils R. Müller var således ikke bare en av film-Norges lengstlevende og mest produktive regissører, men også en engasjert filmskaper som våget å sette samfunnsproblemer på dagsorden.