Signe Scheel var en fremragende kolorist og en konsekvent naturalist. Hun malte de “nære ting”. Hennes malerier holder høy kunstnerisk kvalitet, men kunsthistorisk sett har hun kommet i skyggen av Harriet Backer og Kitty L. Kielland.
Hun vokste opp i en barnerik embetsmannsfamilie. Faren var byfogd og sorenskriver på Hamar, og da Signe var seks år gammel, ble han utnevnt til assessor i Christiania byrett. 1877 overtok han embetet som sorenskriver i Toten, Vardal og Biri, og familien flyttet til Kapp.
Signe Scheels talent ble tidlig anerkjent. I et selskap i skrivergården ble noen av hennes arbeider vist til en av farens venner, Hans Gude, som ble begeistret og sørget for at hun ble elev ved Christian Krohgs skole i Kristiania sommeren 1881. Det var her grunnlaget ble lagt for hennes gjennomførte naturalisme. På Krohgs anbefaling drog hun høsten 1881 til Berlin, hvor hun var elev ved professor Karl Gussows dameatelier, noe hun også var de to påfølgende vintrene. Hun søkte flere stipendier, men uten resultat, og faren måtte bekoste hennes utenlandsopphold.
1884 debuterte Signe Scheel på Høstutstillingen med et portrett av søsteren, Fru Fredrikke Lütken. Portrettet utmerker seg ved en dyptloddende karakteristikk og vakte anerkjennelse hos bl.a. kunstkritikeren Andreas Aubert. Hun benyttet ofte familiemedlemmer som modeller. De skulle ikke ha betaling og utviste dessuten stor tålmodighet. Hun arbeidet meget langsomt, skrapte ut og malte om. På grunn av sin svake helse kunne hun heller ikke arbeide mange timer om gangen. Det hendte at hun overarbeidet bildene sine. Dette er imidlertid ikke tilfellet med den ufullførte Lysstudie fra 1884, som med sine lys- og skyggevirkninger er blant de beste i hele hennes produksjon.
Signe Scheel var opptatt av lyset, særlig et mildt, diffust lys som tillot henne å gjengi de fine valørene i en begrenset og dempet fargeskala. Et av hennes store forbilder var Rembrandt, og i likhet med ham benyttet hun gjerne skjulte lyskilder. Dette ser vi bl.a. i Lesende pike, som hun viste på Høstutstillingen 1886.
Høsten 1885 ble Signe Scheel elev i dameklassen ved den nyetablerte malerskolen som Christian Krohg, Hans Heyerdahl og Erik Werenskiold drev i Kristiania (Krohg ble senere avløst av Eilif Peterssen). Her var hun til hun 1887 drog til København for videre studier. Hos sin tremenning Ane Cathrine Elisabeth Thiele, som var gift med kunstneren Georg Achen, traff hun bl.a. Vilhelm Hammershøi og Albert Gottschalk. Disse dyrket det såkalte “valørmaleriet”, som hadde utviklet seg i 1880-årene. Inntrykkene fra København videreutviklet hun så under et opphold i Paris våren 1888. Sammen med Marie Tannæs og Ingrid Dahl, som hun kjente fra malerskolen i Kristiania, ble hun elev av Pascal Dagnan-Bouveret ved Académie Colarossi. Etter hjemkomsten fra Paris malte hun sitt hovedverk, Skrivergården, et bilde som ånder av sommerstillhet og fred. Våren 1892 var hun igjen i Paris, denne gang som elev av Pierre Puvis de Chavannes. Han skal ha vært meget imponert over hennes enkle fargebruk og beherskede koloristiske sans.
Mot slutten av 1890-årene begynte Signe Scheel å arbeide med større religiøse komposisjoner. Ambisjonsnivået var høyt, men hun klarte ikke helt å innfri det. Hennes mest kjente verk er Herrens tjenerinne, som hun omarbeidet ved flere anledninger. Etter århundreskiftet ble hennes produksjon som helhet kvalitetsmessig dårligere. Det finnes likevel en rekke utmerkede portretter, som Kunstnerinnens mor, Selvportrett og Dame i lysegrått sjal.
Henrik Sørensen var en stor beundrer av Signe Scheels kunst. I forbindelse med hennes 75-årsdag var han en av initiativtakerne til en utstilling i Kunstnernes Hus, der hun stilte ut sammen med Eilif Peterssen. Utstillingen vakte stor oppmerksomhet. Det som fanget publikums interesse, var ektheten og den indre styrken i bildene hennes og den nesten mystiske fargeskjønnheten som preget dem til tross for det beskjedne formatet og det begrensede motivvalget. Hennes styrke var at hun klarte å dele sin intense opplevelse av motivet med betrakteren, og hennes kunst ble dermed svært personlig.
Signe Scheel var gjennom hele sitt liv sykelig. I lange perioder var hun arbeidsudyktig, og i tillegg anvendte hun en meget tidkrevende teknikk. De siste 15 år av sitt produktive liv forsøkte hun å forenkle sitt maleri ved hjelp av en bredere og friere penselføring. 1927 malte hun sitt siste bilde, Hustak, Firenze. Hennes produksjon er liten, ca. 140 malerier og en del akvareller og tegninger, men av høy kvalitet, noe som gir henne en solid plass i norsk kunsthistorie.