Eske Bille sat som høvedsmann på Bergenhus frå 1529. Han motarbeidde alle norske sjølstendereisingar, og for å hindre åtak på festninga reiv han fleire kyrkjer. I ettertid fekk han tilnamnet “kyrkjebrytaren”.
Både på farssida og morssida høyrde Eske Bille til framståande danske adelsætter. Hans sosiale status vart ytterlegare styrkt ved giftarmålet med Sofie Krummedike, som også gav i utsikt store jordeigedomar både i Danmark og Noreg. Då fru Anne døydde 1533, kunne Eske Bille innkassera arven etter svigerforeldra: Mogenstrup og Ellinge hovudgardar i Skåne, Vallen i Halland og Brunla i Noreg, med mykje gods i tillegg. Til denne ruvande godssamlinga kom farens hovudgard Svanholm, som han skifte til seg 1540. Frå no av var han ein grunnrik mann, slik fetteren Claus Bille lenge hadde vore. Det norske jordegodset heldt seg godt samla, og enno 1624 vart det bokført til “Sl. Eske Bille” ei godsmengd på ca. 295 tønner hartkorn.
Som fetteren Claus Bille var herr Eske overtydd katolikk, men det forhindra ikkje at han i tiåra både før og etter reformasjonen gjekk inn i aktiv kongsteneste. I 1510, under kong Hans, vart han lensherre og kommandant på København slott, og han fungerte her under tronvakansen etter kongens død 1512 og under tingingane om handfesting for Christian 2 i 1513. Samstundes dreiv han også handel og hadde eigne frakteskip. 1514 vart han overflytt til Hagenskov slott og len på Fyn, men kom i konflikt med kongen og miste lenet 1519. Etter at Christian 2 var jaga frå landet 1523, vart Eske Bille ein nær rådgjevar for den nye kongen Frederik 1. Han fekk tilbake lenet sitt på Fyn og vart same år innvald i det danske riksrådet.
Eske Bille hadde såleis ei lang tid i kongsteneste bak seg då han 1529, ca. 50 år gamal, kom til Noreg som høvedsmann på Bergenhus. Kongen trong ein påliteleg og sterk mann for å nøytralisera den mektige Vincens Lunge og få i stand samarbeid med erkebiskop Olav Engelbrektsson, som i realiteten hadde landet nord for Dovre og Stad i si makt. Først av alt måtte festninga setjast betre i stand til å forsvara byen og hamna, og både gudshus og andre bygningar som låg i vegen, måtte då bort. Han fullførde rivinga av Apostelkyrkja, som Vincens Lunge hadde starta med då han bygde opp Lungegården til festning, han reiv den store Kristkyrkja (domkyrkja) og det som stod att av den vesle Kristkyrkja, like eins bispegarden og huset til kannikane. Det skjedde av strategiske grunnar, og biskop Olav i Bergen gav samtykke, men Eske Bille har for ettertida vorte ståande som “kyrkjebrytaren”.
I oppgjeret med “gamlekongen” Christian 2 og erkebiskopen fekk Eske Bille ei todelt oppgåve. Først måtte motstanden knekkjast. Han heldt festninga mot Christian 2s knektar, sende folk nordover til Trøndelag, som dreiv inn skatt og brende erkebispegarden og to av erkebiskopens setegardar, og han sette i verk handelsblokade i Bergen mot erkebiskopen og hans tilhengjarar. Men deretter la han vekt på å få i stand forsoning. Han møtte på riksrådsmøtet i Bud i august 1533 etter at Frederik 1 var død, vart innvald i det norske riksrådet og var med på vedtaket om å koma til eit felles kongevalmøte i København i juni 1534. Men i mellomtida hadde Grevefeiden brote ut, og då Eske Bille innskipa seg for å reisa til den tillyste herredagen, vart skipet hans kapra, og han vart førd til fangenskap i Lübeck, der han sat til november 1535. Nett på den tid kalla erkebiskop Olav inn til det kjende julemøtet i Trondheim. Dit drog også Eske Bille, med instruks om å arbeida for hertug Christian i Noreg. Han nådde fram til Trondheim først etter drapet på Vincens Lunge, og for andre gong på kort tid hamna han i fengsel, denne gongen på Tautra, der også fetteren Claus Bille sat.
Før Eske Bille vart sett fri, måtte han signera to brev, begge daterte 4. februar 1536. I det eine lova han å halda Bergenhus og slottslova til det norske riksrådet og ikkje velja nokon annan “herre eller konning paa Norrigis krones wegne” enn den som riksrådet ville ha. I det andre brevet, eit såkalla orfeidebrev, sa han erkebiskopen ansvarsfri for fengslinga. Tilbake i Bergen tilkalla han lagmannen og ein av rådmennene, og med dei som vitne braut han i stykker det seglet han hadde fått laga i Trondheim, for å visa at han ikkje kjende seg bunden av breva, som var skrivne under tvang. Men på same vis som i 1532 tilrådde Eske Bille ein forsonleg politikk andsynes erkebiskopen. Målet hans var å få Christian 3 hylla og godteken som norsk konge mest mogleg i samsvar med norsk statsskikk. Slik må vi forstå det hyllingsbrevet han fekk sett opp 1. juni 1536, utferda av biskop Hoskuld i Stavanger, Eske Bille og Johan Kruckow, som kalla seg Noregs råd nordafjells; med seg som utferdarar hadde dei Gjeble Pederssøn som leiar for kyrkja, lagmann Guttorm Nilsson og menige rådmenn i Bergen.
Men kongen følgde ikkje rådet om forsoning, han sette alt inn på ei rask avgjerd. 1. september 1536 fekk Eske Bille fullmakt til å senda soldatar nordover, dei drog i slutten av februar det følgjande året, og det vart ei valdsferd. Soldatane plyndra og brende prestegardar, jaga bort erkebiskopens setesveinar og tok godset deira. Erkebiskopen gav opp all motstand og innskipa seg til Nederland.
Eske Bille hadde lenge ønskt seg bort frå Bergenhus. Hovudtyngda av jordeigedomen sin hadde han i Danmark, og her hadde han sine ættefrendar og standsfeller. Han hadde dessutan passert middagshøgda i livet og nærma seg 60 år. For den nye kongen høvde det også med eit skifte no; han hadde som mål å effektivisera lensstyret, og då måtte han ha yngre og dugande menn til å ta over styret i slottslena. Men før ny høvedsmann tok over på Bergenhus, fekk herr Eskild eit siste oppdrag å ta seg av. Med brev datert 17. juni 1537 fekk han pålegg om å leggja inn under krona alt bispegodset i Bergens stift, saman med godset til øyde kloster, men han skulle ikkje røra jordegodset til domkapitlet, sokneprestane og dei klostra som det enno var munkar og nonner i. I tillegg skulle han føra lister over verdigjenstandar og brev som fanst i kyrkjer, kloster og hospital. Derimot skulle han ikkje avsetja gamle og tilsetja nye prestar eller gjera vedtak om religionen som kunne gjera allmugen uroleg. Krona var i ferd med å innhenta den økonomiske gevinsten av reformasjonen, men det skulle ta lang tid før den nye læra trengde igjennom i folket.
Tilbake i Danmark busette Eske Bille seg på godset Vallen i Halland, barndomsheimen til kona. Han var høgt respektert, vart slått til riddar og var ein av dei adelsmennene som kongen oftast gjorde seg nytte av som sendemann til europeiske fyrstehus. I fleire samanhengar, medan kongen var fråverande, residerte han på København slott som statthaldar. Høgdepunktet i karrieren nådde han 1547, fem år før han døydde, då han vart utnemnd til rikshovmeister og leiar for riksrådet.