Dronning Caroline Mathilde er antakelig den mest tragiske av alle kvinneskjebnene i rekken av norske dronninger. Som 15-åring ble hun giftet bort til den utagerende og senere åpenbart sinnssyke Christian 7, og etter et kjærlighetsforhold til ektemannens livlege, som også ble far til det yngste av hennes to barn, ble hun fratatt barna og landsforvist til brorens tyske besittelser, der hun døde knapt 24 år gammel.
Prinsesse Caroline Mathilde var den yngste av 9 søsken, og hun ble født fire måneder etter sin fars død. Moren var streng, og prinsessen ble godt oppdratt og lærte seg tidlig pene manerer. Innenfor familien nøt hun stor frihet og utviklet en likefrem måte å være på som ble oppfattet som bramfri da hun kom til Danmark.
1765 ble hun utsett til ektefelle for sin fetter, den danske kronprins Christian, i stedet for søsteren Louise, som den danske ambassadør greve H. C. von Bothmer fant var for svakelig. Året etter ble Caroline Mathilde viet ved stedfortreder i morens residens, Carlton House i London, og begav seg deretter til Danmark. Det var en hard overfart til Nederland, hvorfra reisen gikk over land, gjennom bestefarens tyske rike Hannover til det danske Altona. Dronningen sa der farvel til sitt britiske følge og fikk en dansk hoffstab under ledelse av overhoffmesterinne Louise von Plessen, som Caroline Mathilde ble nært knyttet til.
3. november 1766 møtte hun sin ektefelle i Roskilde. Han hadde da vært konge siden februar. Kongeparet tok opphold på Frederiksberg slott, mens alt ble gjort klart til et festlig inntog i København. Inntoget 8. november ble avsluttet med vielse.
Caroline Mathildes tante, dronning Louise, hadde vært svært populær i København, i motsetning til sin etterfølger Juliane Marie, og denne populariteten smittet over på den nye dronningen. Ekteskapet med Christian 7 var fremskyndet for at kongen skulle roe seg ned. Hans sinnssykdom hadde enda ikke brutt ut i full blomst, men han kunne oppføre seg svært merkelig. Imidlertid var ikke kongen interessert i noen kvinnelig partner, og han utviklet hurtig en sterk avsky mot kvinner som sexpartnere. Dette var problematisk, men kongens lærer, Élie-Salomon-François Reverdil, gjorde det klart for ham at han hadde plikt til å skaffe en tronarving, og dette førte til at kongen gjorde sin ekteskapelige plikt.
Kongeparet kastet seg ut i et festlig liv, hvor dronningen ble det omsvermede midtpunkt. Forholdet mellom ektefellene ble imidlertid snart dårlig, og kongen behandlet dronningen på en lite tiltalende måte. Han kunne bl.a. være svært sarkastisk, og dette gikk ut over både ministere, tjenere og ektefellen. Kongen omgav seg med folk som kunne delta i hans utsvevelser, og overhoffmesterinne von Plessen skjermet dronningen på en slik måte at Christian 7 nærmest ble nektet adgang til hustruens leilighet. Forholdet mellom ektefellene var så dårlig at da kongen 1767 reiste til hertugdømmene med hoffet, ble dronningen etterlatt i København.
Kongens til dels tvilsomme følgesvenner baktalte dronningen, og Christian 7 kastet seg ut i et vilt liv, som bl.a. omfattet opptøyer sammen med den beryktede Støvlett-Cathrine i Københavns gater. 1768 klarte regjeringen å deportere Støvlett-Cathrine, og omtrent samtidig fødte dronningen en sønn, den senere kong Frederik 6. På denne tiden ble overhoffmesterinne von Plessen fjernet.
Da kong Christian 1768 reiste til Storbritannia, ble dronningen nok en gang etterlatt i København. På reisen fungerte J. F. Struensee som kongens lege. Han kom etter hvert til å få stor innflytelse over kongen, hvis sinnssykdom nå begynte å gjøre seg bemerket og bl.a. førte til at kongen ble mer passiv. Dronningen ble tvunget til å anta Struensee som sin lege, men hun utviklet fort et fortrolig forhold til legen, som forstod hennes vanskelige situasjon.
Våren 1770 ble Struensee dronningens elsker, og hun var meget forelsket i ham. I perioden juni–august 1770 reiste hoffet i Slesvig og Holstein, og dronningen og Struensee opplevde dette som en kjærlighetsreise. Struensee overtok også den politiske makten i riket, og dronningen ble igjen midtpunktet i hofflivet. Neste sommer ble tilbrakt på slottet Hørsholm, hvor de elskende levde som et par.
Livlegen var flink til å gi Christian 7 inntrykk av at det var kongen som bestemte. 15. september 1770 fikk Bernstorff avskjed, og Struensee overtok makten, noe han benyttet til å foreta omfattende reformer. Han styrte ved hjelp av kabinettsordrer, hvor kongen underskrev det som ble fremlagt for ham. Fra 1771 signerte Struensee selv ordrene. Dronningen lyttet delvis til Struensees politiske ideer, men det er uvisst hvor mye hun forstod av dem.
Caroline Mathilde innredet sitt lille, private lystslott Frydenlund som et elskovsrede. Herfra ble det anlagt en privat vei til residensslottet Hørsholm samt til Dyrehaven, slik at dronningen og Struensee kunne omgås uten at noen utenfra fikk innsikt i det. Men dronningen var uforsiktig i sine kjærlighetsbevis og uttalelser, og Struensees politikk skaffet ham dessuten fiender. Skandalen begynte å bli åpenbar da dronningen i august 1771 fødte en datter, prinsesse Louise Augusta (1771–1843), som utvilsomt var Struensees barn. Tjenestefolkene spionerte på dronningen, som i sin naivitet betrodde seg til dem.
Struensee fulgte nye ideer i oppdragelsen av kronprinsen, noe som førte til rykter, og dette var medvirkende til parets fall. Korthuset brøt sammen 17. januar 1772, da det skulle være maskeball på Christiansborg slott. Enkedronning Juliane Marie klarte å få den forvirrede kongen til å undertegne arrestordrer på dronningen, Struensee og kongens oppasser, Enevold greve Brandt, og statskuppet var i gang. Schack Carl Rantzau overbrakte dronningen arrestordren. Hun protesterte heftig og forsøkte å komme inn i Struensees værelse, men ble ført bort og sendt til Kronborg.
Caroline Mathilde benektet ethvert ekteskapsbrudd, men Struensee tilstod, og det blev nedsatt en kommisjon som gjennomgikk dronningens forhold. Resultatet av undersøkelsene ble at ekteskapet med kongen ble oppløst 6. april 1772, som en følge av hennes utroskap. Struensee og Brandt ble dømt til døden for majestetsforbrytelse og henrettet. Nyheten om henrettelsene gikk sterkt inn på den unge dronningen.
Caroline Mathilde var en hodepine for den danske regjeringen, og det var først tanken å forvise henne til Ålborg, men etter sterkt britisk press ble hun sendt til brorens besittelser i Tyskland, hvor slottet i Celle ble stilt til disposisjon for henne. Medgiften på 40 000 pund ble betalt tilbake, og dronningens underhold skulle utredes av britene. Hun mistet dessuten enhver rett til begge sine barn. I Celle fikk Caroline Mathilde sitt eget hoff, og hun tok opp igjen kontakten med sin tidligere overhoffmesterinne, fru von Plessen, som også bodde i byen.
Siste gang Caroline Mathilde spilte en politisk rolle, var da briten Nathanael Wraxall 1774 forsøkte å lage en sammensvergelse for å sette henne på den danske trone igjen. Hun døde imidlertid før kuppet kunne settes i verk.
Caroline Mathildes skjebne har gitt opphav til en rekke mer eller mindre lødige biografier og romaner som har behandlet forholdet mellom den eneveldige konge, dronningen og den store politikeren Struensee.
Caroline Mathildes og Struensees datter, prinsesse Louise Augusta, ble gift med hertug Frederik Christian av Slesvig-Holsten-Sønderborg-Augustenborg (1765–1814). Deres datter Caroline Amalie (1796–1881) ble 1815 gift med daværende prins Christian Frederik, og hun ble dansk dronning ved ektemannens tronbestigelse 1839.