Carl Michalsen var en fremtredende norsk arkitekt med en lang og skiftende karriere fra 1890-årene frem til den annen verdenskrig. I likhet med mange andre arkitekter i samtiden hadde han solid håndverksmessig kompetanse, men tynn kunstakademisk bakgrunn. Alene og i kompaniskap med andre ble imidlertid Michalsen arkitekt for en rekke betydelige bygg. Noen av dem må regnes blant hovedverkene i norsk arkitekturhistorie. Han vant også en rekke premier i viktige arkitektkonkurranser.
Michalsen gikk i murerlære i farens murmesterforretning, og etter en stipendiereise i Tyskland 1890 og en kort periode som arkitektassistent var han fra 1891 ansatt i farens firma. I 1890-årene var det byggeboom i Kristiania, med enorm produksjon av leiegårder og andre bygningstyper i mur, og 1897 startet Michalsen eget arkitektkontor. De nærmeste årene oppførte han en rekke forretningsgårder i Kristiania – murgårder med jernskjelett som tillot store vindusåpninger, ofte påkostede bygg med fasader helt kledd i naturstein i fremragende håndverksmessig utførelse. Stilformene var parafraser over europeisk arkitekturhistorie, ganske like samtidige tyske bygg. Prinsens gate 25 (1898–99) utmerker seg med fasade inspirert av engelsk Queen Anne-stil, med store, karnappformede vinduer i fem etasjer og hel fasade av glatthugne klebersteinskvadre.
Byggekrakket 1899 førte til stillstand i den private byggevirksomheten i Kristiania, men Ålesunds brann 1904 gav nye arbeidsmuligheter der. 1904–09 drev Michalsen arkitektkontor i Ålesund, delvis i kompaniskap med Alfred Christian Dahl. Fra 1910 fortsatte han virksomheten i Kristiania sammen med Ove Ekman og Einar Smith i arkitektfirmaet Ekman, Smith & Michalsen.
I denne perioden var Michalsen ansvarlig for tilbyggingen av Oslo Børs (1909–10). Utvidelsen av Christian Grosch' klassisistiske bygning fra 1826–28 er et tidlig og meget vellykket eksempel på komplettering av en gammel og ærverdig bygning. Ved forlengelsen av sidefasadene gjentok Michalsen Grosch' fasadeskjema, mens han på den nye sørfasaden valgte en variant av den klassiske tempelfasaden med foranstilte, doriske søyler.
Kompanjongen Ove Ekman døde 1921; 1923 kom Michalsens sønn Eystein inn i firmaet, og 1925–40 drev far og sønn firmaet Michalsen & Michalsen. Det beste bygget i denne perioden ble Studentersamfundet i Trondheim (1927–29). Huset er et hovedverk i nyklassisismens arkitektur i Norge, bygd opp av enkle og rene geometriske bygningsformer. Konkurranseutkastet viste en lav, sylindrisk salsbygning med halvkuleformet kuppel, tilknyttet en nærmest rektangulær del med selskapslokaler. Ved utførelsen ble veggene i den sylindriske delen forhøyet og kuppelen sløyfet. Bygningen er rødpusset med sparsomme, klassisistiske detaljer i grått. Den runde hovedsalen ligger midt i den sylindriske delen og har form som et sirkus med imitert telttak. Bygningen fikk Houens fonds premie for fremragende arkitektur 1931.
Carl Michalsen var formann i Norske Arkitekters Landsforbund 1915–16.