Theodore C. Blegen gjorde en pionerinnsats innen forskningen omkring norsk utvandring til Amerika.
Blegen vokste opp i et akademisk miljø rundt Augsburg Seminary (senere Augsburg College). Han tok B.A.-graden der 1910, og fortsatte deretter studiene ved University of Minnesota, hvor han ble M.A. 1915 og Ph.D. 1925, på en avhandling om norsk innvandring til Amerika. 1928–29 hadde han et studieopphold i Norge.
Blegen underviste i historie ved Hamline University i St. Paul, Minnesota 1920–37, fra 1922 med tittel av professor. Her gav han undervisning i innvandringshistorie og den europeiske bakgrunn, staten Minnesotas historie og det vestlige USAs historie. 1937 ble han utnevnt til professor ved University of Minnesota; fra 1940 til han gikk av 1960 var han dekanus ved universitetets avdeling for videregående studier. Etter pensjoneringen og frem til sin død 1969 var han forsker ved Minnesota Historical Society, hvor han også hadde vært bestyrer 1931–39 og redigert dets kvartalskrift Minnesota History 1922–39.
1925 var Blegen en av pådriverne i dannelsen av The Norwegian-American Historical Association ved St. Olaf College i Northfield, Minnesota, det første helt profesjonelle historiske selskap dannet av en immigrantgruppe. Som hovedredaktør frem til 1960 ble han en dominerende kraft og la grunnlaget for selskapets faglige integritet i 41 publikasjoner.
Hans egne sentrale publikasjoner, i tillegg til en lang rekke bøker og artikler, er doktorarbeidet Norwegian Migration to America. 1825–1860 (utgitt 1931), et grunnleggende historisk-metodisk arbeid, og dets oppfølger Norwegian Migration to America. The American Transition (1940). Han gav også ut Minnesota. A History of the State (1963). Hans siste større arbeid var The Kensington Rune Stone. New Light on an Old Riddle (1968). I tillegg var han oversetter, redaktør og medforfatter i en rekke andre arbeider.
Blegen brukte uttrykket “i historiens hjem” om sitt fagfelt og ble av kolleger omtalt som “Mr. Minnesota History”. Han så det som en hovedoppgave å spre historisk kunnskap ved å publisere egne og andre historikeres arbeid; i sitt lange virke ble han spesielt kjent for sine studier av norsk innvandringshistorie og staten Minnesotas historie. Han hadde et sterkt humanistisk historiesyn og blir i dag gitt æren for å ha foregrepet den “nye”, ikke-kvantitative sosialhistorie med fokus på den vanlige mann og kvinne, familien, tradisjoner og folkeliv. Selv uttrykte han sin metode og historiefilosofi slik: “Den mest forbløffende oppdagelse for historikeren er å innse at immigranter er mennesker og ikke pent tabulert statistikk, og at for å kunne forstå mennesker må en bruke kilder som er like variert og vidtrekkende som deres interesser og virksomhet, deres tanker og følelser, deres arbeid og ambisjoner, deres skuffelser og lykke, selv det å leve.”
Blegen ble kreert til æresdoktor ved Universitetet i Oslo 1938, og var æresdoktor ved flere amerikanske universiteter. Han var medlem av Det Norske Videnskaps-Akademi fra 1946 og Det Kgl. Norske Videnskabers Selskab fra 1954. 1950 ble han utnevnt til ridder av 1. klasse av St. Olavs Orden.