Fredrik Matheson var kjent ikke bare for sine mange bokillustrasjoner, men også for sin lærergjerning ved Statens håndverks- og kunstindustriskole (SHKS) i Oslo.
Matheson var en av seks søsken, og han mistet sine foreldre før han fylte 14 år. Han vokste opp dels hos familie og dels hos venner av foreldrene i Horten. Han fikk sin utdannelse ved Statens Håndverks- og Kunstindustriskole (SHKS) 1928–29 og ved Doro von Hannos malerskole i Oslo 1937–38. Han startet sin yrkeskarriere som glasstegner ved Christiania Glasmagasin 1929–31. Deretter var han reklametegner i Fabritius reklamebyrå 1931–32 og i Høydahl Ohme Reklamebyrå til 1936, da han ble ansatt som bokkunstner i Gyldendal Norsk Forlag. Ved slutten av den annen verdenskrig flyktet han til Sverige sammen med sin gravide kone og deres lille sønn. Han arbeidet der en tid for Bonniers Förlag i Stockholm, før han drog videre til London. Fra 1946 arbeidet han som frilans frem til 1965, da han ble lærer ved SHKS. Han var leder for skolens grafiske avdeling 1974–78.
I sitt mangeårige virke som aktiv kunstner og innflytelsesrik lærer utførte Matheson banebrytende arbeid for norsk bokkunst. Han illustrerte mange bøker og laget en rekke særpregede bokomslag. Som et hovedverk regnes ofte illustrasjonene til Three Plays of Henrik Ibsen (1964) – xylografier i svart/hvitt og farger. Bokillustrasjonene fra hans hånd utmerker seg ved hans tekniske dyktighet og hans sjeldent gode evne til innlevelse i teksten. Han visste å utnytte til fulle spenningsforholdet mellom svart og hvitt og hadde også en raffinert fargebruk.
Matheson var en betydelig tegner og grafiker med store tekniske kunnskaper innen de grafiske fag. Han holdt seg kontinuerlig oppdatert på tekniske nyvinninger og var spesielt opptatt av å forbedre trykketeknikkene. Han fulgte gjerne prossessen fra tegnebordet inn i trykkeriet og la stor vekt på at alle detaljer var riktige. Samarbeidet med Kirstes boktrykkeri under produksjonen av Three plays of Henrik Ibsen var i så måte typisk: Matheson fulgte prosessen i detalj og samarbeidet også med brødrene Kirste om bokens design.
I illustrasjonene til Vilhelm Krags Major von Knarren (1949) kommer Mathesons skarpe humoristiske sans godt frem. Matheson tegnet også mer enn 70 norske frimerkemotiver, men ble kanskje mest kjent for sine mange flaskeetiketter for Vinmonopolet. Det var han som stod bak etiketten til Rødvin, den berømte “sekskroners”.
Matheson hadde flere verv i kunstnerorganisasjonene og var bl.a. formann i Tegnerforbundet 1939–41 og 1945–46, i Bildende Kunstneres Styre 1955–56 og i direksjonen for Kunstnernes Hus 1964–66. Han mottok Oslo bys kulturstipend 1965, Bokkunstprisen 1967 og Norsk Illustrasjonsfonds ærespris 1991.
Matheson er innkjøpt av Nasjonalgalleriet og Riksgalleriet og har flere ganger deltatt på Høstutstillingen. Han var æresmedlem av Bibliofilklubben.
Fredrik Matheson var en særpreget personlighet – høy og tynn, alltid iført sløyfe og kjennetegnet av en skøyeraktig høflighet og en egen uavhengig arroganse. Han var både fryktet og elsket av sine mange elever.