Niels Egede var farens medhjelper i misjonsarbeidet på Grønland fra 1721, men hans viktigste innsats var at han bygde opp grønlandshandelen.
Egede vokste opp på prestegården i Vågan sammen med sin eldre bror Poul, og fulgte med da familien 1721 reiste til Grønland for å ta opp misjonsarbeidet der. Til forskjell fra broren utdannet Niels seg ikke til prest, men startet virke som kjøpmann på Grønland fra 1731. Handelsvirksomheten lyktes over all forventning, og hans innsats bidrog til stiftelsen av et eget grønlandsk handelsselskap (1734), som Egede representerte på øya i tre perioder. 1731–43 var han stasjonert i Godthåb (nå Nuuk) og Christianshåb (Qasigiannguit), avbrutt av et opphold i Danmark 1736–38.
Etter tilbakekomsten til Danmark 1743 ble han 1745 utnevnt til “Overvrager, Vejer og Maaler samt Postmester” i Kristiansund, men allerede samme år fikk han bytte til tilsvarende embete i Ålborg. 1759 drog han tilbake til Grønland, hvor han tok opp sitt kjøpmannskap igjen. I forbindelse med denne reisen ble han utnevnt til kaptein i infanteriet. Under dette siste oppholdet grunnla han 1759 kolonien Egedesminde (Aasiaat) og 1764 Holsteinsborg (Sisimiut), som under hans ledelse opplevde en rik handels- og hvalfangstperiode.
Under sine lange perioder som kjøpmann på Grønland deltok Niels Egede aktivt i det danske misjonarbeidet, bl.a. som kateket. For denne innsatsen mottok han en årlig understøttelse fra Misjonskollegiet i København. 1744 utgav han Tredie Continuation af Relationerne betreffende den grønlandske Missions Tilstand og Beskaffenhed. 1774 ble han for sitt mangfoldige virke på Grønland hedret med medaljen Pro meritis.
Niels Egede overlot 1776 sin kjøpmannsstilling til sønnen Jørgen Frederik Egede (1748–1807), men ble samme år utnevnt til materialforvalter og hvalfangstinspektør. Han forlot Grønland først 1782 og døde samme år i København.