Axel Johannessen var en av Norges første barneleger i moderne tid, da infeksjonssykdommenes vesen og årsak var i ferd med å bli akseptert og forstått. Han fikk stor betydning for bedringen av barnestellet ved inngangen til 1900-tallet, og han var samtidig grunnleggeren av undervisningen i barnesykdommer ved universitetet.
Johannessen vokste opp i en velsituert håndverkerfamilie og tok examen artium 1866. Deretter begynte han på medisinstudiet ved universitetet og ble cand.med. 1875. Allerede samme høst la han ut på en studiereise til Tyskland, Østerrike og Italia for å lære mer om infeksjonssykdommer basert på det nye faget bakteriologi. På nyåret 1876 slo han seg ned i Bærum, der han arbeidet som lege ved Bærums Verk og samtidig var ordfører ved sunnhetskommisjonene (forløper for helserådene) i Asker og Bærum.
Som kommunelege ble han snart oppmerksom på de usunne hygieniske forhold som var vanlige både i industrien og i landdistriktene på den tiden, og han begynte å interessere seg for smittsomheten i de overbefolkede hjem. 1882 fikk han Kronprinsens gullmedalje for sin besvarelse av Universitetets prisoppgave Skarlagensfeberens epidemiske Udbredelse, som han senere regnet som sitt viktigste arbeid. Etter at difteribakterien ble oppdaget 1884, kom han også til å interessere seg særlig for utbredelsen av difteri, som på den tiden var en ganske hyppig dødsårsak hos småbarn, og som man ennå ikke hadde noe middel mot.
1885 og 1886 fikk Johannessen offentlig stipend til å reise i Mjøstraktene for å studere forekomsten av struma. To år senere foretok han en vitenskapelig reise til kysthospitalene i Tyskland, Nederland, Belgia, Frankrike og Danmark for å studere behandlingen av tuberkulose på disse stedene. Etter hjemkomsten tok han dette opp gjennom en rekke avisartikler, noe som resulterte i grunnleggelsen av Kysthospitalet i Stavern (1889). 1888 tok han den medisinske doktorgrad på avhandlingen Difteriens Forekomst i Norge.
1891 ble Johannessen utnevnt til dosent i barnesykdommer ved universitetet og flyttet til Kristiania, men reiste kort etter til utlandet for å perfeksjonere seg i sin nye stilling. Fra 1893 var han samtidig overlege ved Rikshospitalets nyopprettede barneavdeling, og 1895 ble han beskikket til “tilforordnet” professor i barnesykdommer. Senere besøkte han utenlandske barneavdelinger og deltok i kongresser over hele Europa så å si hvert år. 1912 ble han utnevnt til ordinær professor i barnesykdommer ved universitetet i Kristiania og satt i stillingen til 1921.
Johannessen var den første som introduserte pediatrien som en egen spesialitet ved universitetet, og han kom gjennom sin undervisning i faget til å øve stor innflytelse på utdanningen av norske leger. Han har dermed også medvirket til at spedbarnsdødeligheten ble synkende i befolkningen.
Axel Johannessen ble medlem av Videnskabsselskabet i Kristiania (nå Det Norske Videnskaps-Akademi) 1886, og 1908–24 var han selskapets generalsekretær. Han var med på etableringen av Den norske Lægeforening 1886 og var blant medstifterne av Det biologiske Selskab i Kristiania 1894. Han var også medlem av flere internasjonale komiteer og fagrelaterte foreninger, bl.a. av den internasjonale skolehygieniske komité (fra 1904), og han var formann i den norske avdeling av den internasjonale komité for legers videreutdannelse fra 1907. Samme år ble han utnevnt til medlem av den permanente internasjonale hygieniske kommisjon. Johannessen var æresmedlem i den ungarske forening for offentlig helsestell, det pediatriske selskap i Moskva, den belgiske nasjonalforeningen for barns beskyttelse og det tyske selskap for barnesykdommer. Han ble utnevnt til ridder av 1. klasse av St. Olavs Orden 1907, og han var innehaver av flere utenlandske ordener.